تاریخچه مختصر ویروسهای H5 آسیایی در جهان و ایران (پیدایش، گسترش و تغییر مستمر)
دکتر عبدالحمید شوشتری1- دکتر محمد حسین فلاح1
1- بخش بیماری های ویروسی طیور – موسسه تحقیقات واکسن و سرم سازی رازی – سازمان تحقیقات، آموزش و ترویج کشاورزی
خلاصه
در اواخر قرن بیستم پیدایش ویروسهای H5N1آنفولاآنزای طیور در آسیای جنوب شرقی، با توانایی ایجاد طغیانهای فرآوانو پیایی در طیور و همچنین آلودگیهای پراکنده در انسان موجب نگرانی گستردهای شد. در حقیقت قابلیت ایجاد بیماری این ویروسها به طور همزمان هم در طیور و هم در انسان، نشاندهنده ویژگی زئونوتیک این ویروس بود. تغییر چشمگیریدر طیف میزبانی و قابلیتهای ویروسهای H5N1آسیایینسبت به شناختی که ازاپیدمیولوژی آنفولانزای طیور در سالهای گذشته وجود داشت به همین دلیل پیدایش این ویروسها، ظهور بزرگترین تهدید برای سلامت حیوانات و همچنین سلامت جامعه انسانی است که بشر تاکنون با آن مواجه شده است تلقی گردید.
در نوشته پیش رو ایجاد، ظهور، انتشار و تغییر و تحول(فرگشت) ویروسهای بسیار بیماریزای H5 با منشا آسیایی در طول بیش از دو دهه مورد بررسی قرار گرفت. همچنین شرایط موثر بر هر کدام از این چهار عنوان توصیف شده است. نامگذاری این ویروسهای نوپدید در ابتدا براساس هر هشت قطعه ژنی( ژنوتیپ ) انجام شد. با ظهور وضعیت پیچیده در نامگذاری به علت نوترکیبی و تبادل ژنی و ظهور ژنوتیپهای متعدد سیستم نامگذاریتغییر کرد. نامگذاری جدید فقط براساس ژن H5و تغییرات آن (clade) صورت گرفت .در طی هر دوره رخدادهای ورود این ویروس به کشور مان در سالهای 2006، 2010 و 2015 -2017 نیز مورد بررسی قرار گرفته و زمینههائی که باعث تسهیل چرخش و گسترش ویروسهای تحول ویروسهای بسیار بیماریزای H5به اختصار بیان شده است.
پیدایش، گوناگونی و انتشار ویروس H5N1 در چین (1996-2002)
اولین موج طغیان ویروسهایH5N1در سالهای 1997/1996 در جنوب چین و هنگکنگ گزارش شد. ویروس Goose/Guangdong/1/96 (Gs/Gd/96)جدا شده از غازهای بیمار در جنوب چین در تابستان و پاییز 1996, به عنوان منشاء اصلی ویروس آسیایی H5N1در حال گردش جاری شناخته شد.این پدیده پیشگام یک رویداد بزرگ panzooticبود که تابیش از دو دهه طول کشیده است.
وقوع مواردجدی ویروسهای H5N1 در آسیا در طیور و انسان در ابتدای 1997 در هنگکنگ مشاهده شد. افزایش موارد انسانی در اواخر 1997، همزمان با آلودگی پرندگان آشکارا نشان از پیدایش یک ویروسمتفاوت آنفلوانزای پرندگان بود. افراد مبتلا سابقه مراجعه به بازارهای طیور زنده( یک هفته قبل از شروع بیماری) داشتند. عامل بیماری (HongKong/156/97 ) به عنوان یک ویروس آسیایی نوترکیب H5N1که ژن هموگلوتینین رااز ویروسهایGs/Gd-like بدست آورده شناسایی شد. احتمالا از بازآرایی بین ویروسهای: H5N1(Gs/Gd/96) و H9N2(Quail/HK/G1/97) و H6N1(teal/HK/W312/97) منجر به ایجاد ویروسهای A/HK/156/97 شده بود که توانایی ایجاد بیماری همزمان در طیور و انسان داشتند.
با وجود حذف گسترده بازارهای طیور هنگ کنگ، این ویروسها به گردش خود در پرندگان در جنوب چین ادامه داده به علت نوترکیبی با ویروسهای H9N2 طیور و دیگر ویروسهای ناشناخته در گونههای اردک اهلی ژنوتیپهای مختلفی (مانندV, W, X, X2, X3, Z وZ+ ) در اردکهای اهلی شناسایی شد. جدایههای ویروسهایH5N1Gs/Gd/96-like بین سالهای 2000 تا 2002 از اردکهای اهلی به ظاهر سالم در جنوب چین جدا شدند. مطالعات تجربی نشان داد که اردکهایآلوده شده بصورت بالینی،توانستند تا 17 روز ویروس را از طریق مدفوع پخش کنند. این یافته نشان داد که عفونت در اردکهای اهلی میتوانند میزان آلودگی بالایی در محیط ایجاد کرده و منبع مهمیآلودگی برای مرغها و دیگر پرندگان باشند.بعد از سال 2003، تنها ژنوتیپ Z در آسیای جنوب شرقی غالب شد که این مسئله بیانگر قدرت بقای کافی و قدرت رقابتی این ژنوتیپ بود.
گسترش ویروسهای H5N1به شرق و جنوب شرقی آسیا (2003 و 2004)
اولین آلودگی ویروسهایH5N1خارج از هنگ کنگ، در سال 2003 در جمهوری کره به صورت تحت بالینی دراردکها مشاهده شد. در طی دسامبر2003-فوریه 2004، وقوعH5N1در طیور کامبوج، چین، اندونزی، ژاپن، لائوس، کرهی جنوبی، تایلند و ویتنام گزارش شد. شناسایی سریع و بالا بودن سطح فعالیت دامپزشکی، ابزار اصلی اقدامات پیشگیرانه در مقابله با ویروس بودند. نوع ویروس در اندونزی (subclade 2.1 ) با تایلند، ویتنام، لائوس، کامبوج و مالزی (clade1 ) و نیز ژاپن و کره جنوبی (subclade 2.5 ) متفاوت بود. با این همه در چین چندین ژنوتیپ از ویروسH5N1 در یک ایالت گزارش شده بود.عدم موفقیت در ریشهکنی به علت ظرفیت محدود سازمانهای دامپزشکی، کوتاهی در گزارش بیماری, وجود عفونت گسترده در مزارع ضعیف از لحاظ ایمنی زیستی، داد و ستد گسترده طیور مثل فروش پرنده در بازارهای غیرقانونی پرندگان زنده، بقای پنهانی ویروس در پرندگان آبزی و مشکلات در انجام فعالیت مناسب کنترلی بود.
مورداندونزی از موارد جالب بود که تنها یکورود، منجر به اندمیک شدن clade 2.1 شد. با ادامه تغییر و تحولویروسهای clade 2.1.3.2 ایجاد شده نهایتاً غالب شدند.استفاده از واکسن در مقیاس وسیع به عنوان اقدام کنترل برای مدیریت وضع آنزوتیک، ممکن است فرصتی برای ظهور ویروسهای متفاوت از لحاظ آنتیژنیکی clade 2.3.2.1 در اندونزی بوجود آورده باشد.
کاوشهای ژنتیکی ارتباط پیدمیولوژیک این طغیانهانشان دادندکه معمولا پساز یک یا چند ورود ویروسرخ دادند. کوچ پرندگان مهاجر به عنوان یک فاکتور کمکی مهم در گسترش H5N1 در آسیای جنوب شرقی و آسیای شرقی به شمار میرود. حضور اردکهای آزاد و خانگی، یا مزارع اردک با امنیت زیستی پایین، به عنوان یک فاکتور خطر اصلی برای شیوع H5N1 در ویتنام و تایلند شناخته شدند. ویروسهای H5N1 آسیایی طی سالهای 1996 تا 2004 تنوع ژنتیکی قابل توجهی را تجربه کردند. آنالیز فیلوژنتیک ویروسهای جاری نشان داد که این تنوع طی مدت زمان نسبتاً کوتاهی اتفاق افتاد که این نشانگر فرصت وسیع تکثیر مکرر ویروس بود. تصور میشود که احتمالاً چرخههای مداوم عفونت، و به احتمال قوی در میزبانهای فاقد علائم بیماری، نقش مهمی در ایجاد و پایداری این گوناگونیها و تنوع ویروسها داشته است.
ظهور Subclade 2.2 دودمان Qinghai در 2005:
گسترش به سمت غرب (اروپا، خاور میانه و آفریقا)
از ماه می 2005 به بعد، نوع جدیدی از ویروسهایH5N1آسیایی (دودمان Qinghai )باعث بیماری در پرندگان مهاجراطراف دریاچهی Qinghai در ایالت Qinghai درشمال غربی چین شد. این پدیده تغییر قابل توجه در اکولوژی ویروسها بسیار بیماریزابود.دریاچهی Qinghai محل تکثیر مهمی برای پرندگان آبزی مهاجر در مسیرهای کوچ آسیای مرکزی و آسیای شرقی و آسیایی-استرالیایی میباشد. با توجه به نتایج آنالیز ژنتیکی این ویروسهابعنوان clade2.2طبقهبندی شدند.
ویروسهای subclade 2.2 متعاقباً در پرندگان وحشی و طیوراهلی در روسیه، قزاقستان و مغولستان شناسایی شدند. طی هفت ماه (اواخر 2005 و اوایل 2006) ویروسهای دودمانQinghai (Clade 2.2 ) به سمت غرب، به شبه قارهی هند، مغولستان، سیبری، آسیای مرکزی، خاورمیانه، اروپا و آفریقای شرقی و غربی انتقال یافتند و طیف نسبتاً وسیعی از میز بانها از جمله انسان را آلوده کردند. با گسترس این ویروسها به سمت غرب کشورهایی مثل میانمار، پاکستان، هند، افغانستان، عراق، ایران، اردن و فلسطین آلوده شدند. این آلودگی از ترکیه و رومانی به طور گسترده گزارش شد. عفونت در ترکیه با محدودیت جنبش و اقدامات قرنطینه کنترل شد. ولی در رومانی، عفونت طی اکتبر 2005 و ژوئن 2006 بین طیور روستایی گسترش یافت.
در ایران اولین گزارش آنفلوانزای فوق حاد تحت تیپ H5N1 در اوایل2006 (14 بهمن 1384)در قوها در تالاب انزلی گزارش شد. این طغیان همزمان با فاز گسترش ویروس به سمت غرببه کشورهای هند و پاکستان و بخشی از آفریقا بود. در این طغیان تعداد 153 قو تلف شد.این ویروس متعلق به clade 2.2 و بسیار نزدیک به ویروسهای شرق آسیا بود. گسترش سریع و وسیع آلودگی نشانگر نقش قابل توجه پرندگان مهاجر در انتشار ویروسهای آسیایی H5N1 بود. در واقع ارتباط نزدیکی از نظر زمان و مساحت، بین گسترش رو به غرب ویروسهای دودمانQinghai و کوچ سالانهی پرندگان وجود داشت.
در آفریقا، آلودگی اولیاز نیجریه و به دنبال آن عفونت در مصر، سودان و جیبوتی شناسایی شد.سپس آلودگی به دیگر کشورهای غرب آفریقا من جمله نیجر، بورکینا فاسوو ....گسترش یافت. از زمان ورود ویروس به مصر در سال 2006و آلودگیگسترده طیور خانگی و تجاری وآلودگی در انسان صورت پراکنده اتفاق افتاد. به استثناء مصر و نیجریه، آلودگی دردیگر کشورهای گذرا بود. پس از ورود در 2006 به مصر, این ویروسهادرجات متفاوتی از دگرگونی را نشان دادند. به نظر میرسد جدایی جغرافیایی از دیگر مخازن ویروس، تکتیربالای ویروس در ماکیان و فشار ایمنی در نتیجهی واکسیناسیون این دگرگونی و تنوع را افزایش داد.
ظهور ویروسهایclade 2.3.2.1 (2013-2008)همزمان با تنوع وگسترش بیشتر به سمت غرب (2013-2015)
اولین ویروسهای clade 2.3.2.1 در2004و 2005 در چین شناسایی شدند. از سال 2007، بیماری و عفونت در طیور و انسان توسط این ویروسهای نوپدید افزایش یافت.در 2009، پایش اطراف دریاچهی Qinghaiحاکی ازغالب شدن ویروسهای clade 2.3.2 بود. در آوریل 2008، در ژاپن و کرهی جنوبی، عفونت با ویروسهای clade 2.3.2.1 را به ترتیب در پرندگان وحشی و ماکیان (طغیانهای شدید) گزارش شد. ازاواخر2010 تا مارس 2011، آلودگی به این ویروسها در ژاپن و کره جنوبی به سرعت تبدیل به اپیدمی در پرندگان وحشی و طیور صنعتی شد.اینویروسهای از پرندگان آبزی مهاجر بین 2009 تا 2011 در چین، مغولستان، روسیه و هنگکنگ گزارش شد. از سال 2009، ویروسهای clade 2.3.2.1 به سه subclade2.3.2.1a ، 2.3.2.1bو 2.3.2.1c طبقهبندی شدند. این ویروسها احتمالاً در ماه مارس 2009 به اروپاوارد شدند.
در ایران دوّمین طغیان مجدداً ناشی از تحت تیپ H5N1 در سال 2011 (1389) اردکهای اهلی نابالغ(حدوداً دو هفتگی) و مرغهای بالغ در روستای بالازرین کلای شهرستان جویبار استان مازندران گزارش گردید. در این طغیان تعدادی از واحدهای صنعتی و طیور بومی درگیر شدند. آلودگی تا سال 1390 در کشور استمرار یافت. آنالیز ژنی بیانگر تعلق ویروسها به clade 2.3.2.1بوده که بعداً 2.3.2.1c نامیده شدند.
واکسیناسیون یک جزء کلیدی در کنترل H5N1 در چین، ویتنام و مصر است. با این وجود، به نظر میرسد چنین راهکارهایی منجر به نتایجی غیرقابل پیشبینی میشوند. میزان تغییرو تحول ویروس به صورت کلی در ویروسهای کشورهایاستفاده کننده از واکسن (برای کنترل) بالاتر بودند. علاوه بر این، احتمالاً فشار انتخابی تحت تاثیر واکسیناسیون، اکولوژی ویروسی را در کشورهایی که در مسیرهای کوچ پرندگان قرار دارند، تحت تاثیر قرار میدهد.
در سال 2014 وجود و گسترش ویروسهای clade 2.3.2.1c در بیش از 11 کشورمانند بنگلادش، کامبوج، چین، هند، اندونزی، لائوس، ویتنام، مصر و نیجریه گزارش شد.در سال 2015، clade 2.3.2.1a در پرندگان بنگلادش، بوتان و اندونزی شناسایی شدنددر مسیرهای مهاجرتی به غرب، بین آسیا و اروپا، ویروسهای clade 2.3.2.1c در اوایل سال 2015 در میزبانهای مختلف در بلغارستان و رومانی، ایران، قزاقستان، روسیه و ترکیه شناسایی شدند.
سومین ورود ویروسهای آنفلوآنزا تحت تیپ H5N1 به ایراندر سال 2015 (1394) و مجدداً ناشی از طیور بومی روستای نوگردن شهرستان آمل استان مازندران گزارش گردید (OIE, 2015b ).با اینکه این ویروسها متعلق به 2.3.2.1c بود ولی نسبت به ویروسهای وارد شده در سال 2009 به ایران در خوشه جداگانهای قرار گرفته و ارتباط مستقیمی با آنها نداشتند.
ظهور ویروسهایclade 2.3.4.4 (2008) با نورامینیدازهای گوناگون و گسترش به آن سوی آسیا و اروپا و (2017-2013)
سازگاری ژن H5 آسیایی با دیگر انواع ژن NAباردیابیH5N5 و H5N8 در بازارهای طیوردر چین در سالهای 2010-2008، مشخص شد. پس از آن ویروسهای نوترکیب H5N2 ، H5N3 ،H5N6 و H5N8 در طول سال 2010 گزارش شدند. در واقع، ظهور الگوهای جدید ترکیب در ژن های HA و NA با ظهور نوعی جدید پروتئین همآگلوتینینبه نامclade 2.3.4.4 در ارتباط بود. این ویروسهای 2.3.4.4clade از آن هنگام به چهار گروه ژنتیکی جدا از هم شاملA , B ,C و D تنوع پیدا کردند. این ویروسها از سال 2014 و بواسطه پرندگان مهاجر آبزی بسرعت گسترش پیدا کردند ضمن اینکه طی پدیده تبادل ژن و نوترکیبی با ویروسهای با حدّت پائین موجود تنوع زیادی جاصل نمودند. در بین سالهای 2014 و 2015 ویروسهای گروه Aتحت تیپ H5N8 باعث طغیانهای گسترده در آسیا (چین، لائوس، ویتنام) اروپا (آلمان، هلند، انگلستان، ایتالیا) و امریکای شمالی (کانادا و آمریکا)شد. در بین سالهای 2016 و 2017 ویروسهایگروه Bتحت تیپ H5N8 باعث طغیانهائی در آسیا, اروپا و آفریقا شدند. در زمستان 2016-2017 ویروسهایگروه C تحت تیپ H5N6 باعث طغیانهای متعدد در در ژاپن و کره شدند. ویروسهایگروه Dبه صورت تحت تیپ H5N6 در چین و ویتنام باعث طغیانهای متعدد شدند این ویروسها نسبت به ویروسهای H5N1 قبلی بیماریزائی بسیار گستردهتری در انواع مختلف پرندگان داشتند.
تاکنون H5N6 تنها تحت تیپ بین ویروسهای Clade 2.3.4.4 در انسان ایجاد آلودگی کرده است.به طور کلی، با وجود قدرت بالای بیماریزایی در مرغ و بوقلمون، ویروسهای جدید H5Nx بیماریزایی پایین و متوسط را در پستانداران داشتند. با توجه به گردش در پرندگان وحشی وشیوع گسترده در طیور تجاری و گلههای خانگی، احتمال مواجهه با انسان افزایش مییابد. هرمواجهه فرصتی برای تغییر این ویروسها و سازگار شدن به انسان بوده که پتانسیل پاندمی H5 را افزایش میدهد.
با شناسایی این ویروس در پرندگان در اطراف دریاچه نورلیک در روسیه در شهریورماه سال 1395(2016) ویروس H5N8، سازمان FAO در گزارشی ضمن بررسی وضعیت ویروس، به تمامی کشورهایموجود در مسیر مهاجرت پاییزه پرندگان مهاجر,در خصوص ورود ویروس و تبعات ناشی از آن هشدار داد.
در ایران 28آبان 1395(2016)گزارش تلفات در یک مرغداری تخمگذار از ملارد (استان تهران)دریافت شد. در همان روز گزارش از تلفات در یک مرغداری دیگر در همان منطقه دریافت شد. بزودی مشخص شد که عامل آلودگی ویروس آنفلوآنزای H5N8 ،clade 2.3.4.4 بود. این اولین ورود این ویروس به کشور بود. شناسائی ویروس در مرکز کشور نشان از یک خلاء بزرگ در ردیابی در نقاط حیاتی ورود ویروس به کشور مانند استانهای شمالی بود. مشاهدات بعدی نشان داد که آلودگی در سطح گسترده در پرندگان آبزی وحشی استان مازندران وجود داشت.
همزمان طغیان دیگری در تالاب میقان شهرستان اراک استان مرکزی گزارش شدکه باعثتلفات حدود 6000 غاز وحشی شد.با اینکه این ویروس نیز ویروس آنفلوآنزای H5N8clade 2.3.4.4 بودند, اما در بررسیهای فیلوژنیک در خوشهای جداگانهاینسبت به آنچه در تهران و شمال شناسائی شده بود قرار گرفت. این بدان معنی است که ورود این ویروسها به کشور احتمالاً از بیش از یک پنجره اتفاق افتاده بود. این ویروسها طغیانهای وسیعی در سالهای 95 (2016)و در سال 1397 (2017) و به مقدار کمتری در سال 1397 (2018)در نقاط مختلف کشور ایجاد کردند.علاوه برماکیان، گونههای متعدد دیگری مانند شترمرغ، کلاغ, بلدرچین, عقاب, اردک و قو نیز به این ویروسها آلوده شدند.
بحث و نتیجهگیری:
از زمان ورود و شناسایی اولین ویروسهای آنفلوآنزای فوق حاد به کشور (1384) تاکنون حدود 14 سال گذشته است. همانطور که بیان شد از هنگام حرکت امواج این ویروسهای نو ظهور توسط پرندگان مهاجر از آسیای جنوب شرقی به طرف غرب (شامل آسیای مرکزی, خاورمیانه, آفریقا و اروپا), کشور ما نیز ورود این ویروسها( بنا به نوع ویروس غالب در هر موج) را تجربه کرد. متأسفانه هرگاه ویروسها وارد کشور شدند به علت وجود شرایط مناسب از جمله، تراکم بالای طیور بومی در مناطق ورودی پرندگان مهاجر (استانهای شمالی و به خصوص مازندران)، تماس مستقیم بین طیور وحشی و بومی، بازارهای فروش پرندگان مهاجر، سیستمهای نگهداری و داد و ستد پرندگان و ضعفهای ساختاری در صنعت طیور به خصوص تراکم بالاو بلاخره سطح پایین امنیت زیستی، آلودگی تقریباً به سادگی به دیگر مناطق گسترش پیدا کرده است. نتیجه گسترش بیماری، معضلات اقتصادی و اجتماعی فراوانی در کشور تجربه شده است.
کنترل بیماری در سطوح مختلف دارای مشکلات اساسی است. ورود ویروس به کشور (پرندگان مهاجر), نفوذ و گسترش ویروس به طیور روستایی و بازارها( بعنوان قوه محرکه حرکت ویروس در سراسر کشور) و بالاخره گسترش آلودگی به و در سطح واحدهای صنعتی هر یک نیازمند برنامهریزی برای کنترل میباشد. به همین منظور ضروری است تا از مشکلات موجود در هر سطح و نیز اقدامات مورد نیاز لیستی جزء به جزء تهیه کرد که این بررسیهای دقیق تا حدود زیادی تا آنجا که مؤلفین اطلاع دارند تهیه شده است. برای کنترل بیماری ضروری است براساس مشکلات شناسایی شده در هر مرحله برنامهریزی نموده و نسبت به اجرای آنها با هماهنگی تمامی دستگاههای ذیربط و تهیه تمامی امکانات و زیرساختهای لازم اقدام نمود. علاوه بر آن ضروری است این برنامهها در طی زمان و بنا به هر موقعیت جغرافیایی تغییر کند.
از طرفی باید در نظر داشت هرگونه کوتاهی از اصول لازم کنترل به علت مصلحت قسمتی از صنعت و دست اندرکاران آن نهایتاً خسارات جبران ناپذیری را به کل صنعت وارد خواهد کرد. از جمله مهمترین این نکات بحث بازارهای زنده فروشی پرندگان میباشد که در نظر گرفتن نظام و چرخه صنعت بدون تعیین و نقش و جایگاه بازارهای زنده فروشی و مرغهای روستایی (در یک ارتباط متقابل پیوسته) نیز کوتهنگری دیگری است.